南京医科大学学报(自然科学版)

作者：孙红云,邢红艳,赵 琪,王淑颜,宋 征,李 华,汪溪洁

单位：中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,,中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,,中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,,中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,,中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,,中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,,中国医药工业研究总院，国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；上海益诺思生物技术股份有限公司，上海 201203,

关键词：药物验证;尖端扭转型室速;hERG钾通道;全细胞膜片钳

基金：国家“重大新药创制”科技重大专项（2015ZX09501004?002?006）；上海市科委“科技创新行动计划”项目（17140900700）

目的：在GLP实验室评估膜片钳检测临床用药物对hERG（human ether-à-go-go related gene）钾通道作用的差异性和重复性，研究9种致尖端扭转型室速（TdP）风险的临床用药物（高风险临床用药物：苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔；中风险临床用药物：昂丹司琼、西沙比利、特非那定；低风险临床用药物：雷诺嗪、维拉帕米和美西律）对hERG钾通道的阻断作用。方法：采用全细胞膜片钳技术记录不同浓度的苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔、昂丹司琼、西沙比利、特非那定、雷诺嗪、维拉帕米和美西律作用于外源稳定转染表达hERG钾通道的HEK293细胞（hERG-HEK293稳态细胞）后hERG电流（IKr）的变化，研究上述临床用药物对IKr作用的浓度依赖性及半数抑制浓度（IC50）。结果：9种临床用药物对hERG-HEK293细胞上IKr作用具有浓度依赖性，且高风险临床用药物苄普地尔和奎尼丁的IC50值分别为98.32 nmol/L和1.95 μmol/L，索他洛尔的IC50值大于300 μmol/L；中风险临床用药物昂丹司琼、西沙比利和特非那定的IC50值分别为0.94 μmol/L、39.10 nmol/L和128.58 nmol/L；低风险临床用药物雷诺嗪、维拉帕米和美西律的IC50值分别为9.94 μmol/L、235.49 nmol/L和65.56 μmol/L。本实验所得临床用药物IC50值基本与文献相符。结论：临床用药物致TdP风险与hERG通道的阻滞作用密切相关，但hERG通道阻断不等同于TdP风险，还与心脏上表达的多种离子通道有关，某些临床用药物可以通过阻断钠通道和钙通道而降低风险。本研究结果提示本方法所得数据可靠，为国内GLP实验室进行hERG钾通道评价研究提供了参考依据，可用于药物心脏毒性评价。

来源：2019年第1期

《南京医科大学学报(自然科学版)》期刊编辑部

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