南京医科大学学报(自然科学版)

作者：邵宇云，王涵，王潇，戴晶晶，李军，蒋龙凤

单位：南京医科大学第一附属医院感染病科，江苏 南京 210029,,南京医科大学第一附属医院感染病科，江苏 南京 210029,,南京医科大学第一附属医院感染病科，江苏 南京 210029,,南京医科大学第一附属医院感染病科，江苏 南京 210029,,南京医科大学第一附属医院感染病科，江苏 南京 210029,,南京医科大学第一附属医院感染病科，江苏 南京 210029,

关键词：对乙酰氨基酚;肝损伤;髓系特异性敲除;Notch1;TAK1;坏死性凋亡

基金：江苏省自然科学基金青年基金（BK20161059）；中国肝炎防治基金会——天晴肝病研究基金（CFHPC20132071）

目的：探讨Notch1信号通过转化生长因子β激活激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase 1，TAK1）调控对乙酰氨基酚（acetyl-para-aminophenol，APAP）诱导的肝损伤（APAP induced liver injury，AILI）的作用机制。方法：髓系特异性 Notch1敲除（Notch1M-KO）和对照floxed Notch1（Notch1FL/FL）小鼠通过腹腔注射APAP构建AILI模型。留取小鼠血清标本，用全自动生化分析仪及酶联免疫反应分析法检测肝功能和细胞因子。留取小鼠肝组织标本，HE染色观察肝组织病理损伤情况，使用 Suzuki评分评估肝组织损伤程度，免疫印迹法检测TAK1、磷酸化TAK1（p-TAK1）、p65、磷酸化p65（p-p65）、Caspase-8（Casp-8）、 受体相互作用蛋白激酶 1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）、磷酸化混合谱系激酶域样蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，p-MLKL）的表达，免疫荧光染色观察CD11b、p-TAK1的表达及活性氧（reactive oxygen species ROS）水平。 结果：小鼠腹腔注射APAP后，肝脏病理提示肝细胞体积增大，窦道淤血，出现广泛的坏死。与Notch1FL/FL对照组相比，Notch1M-KO 小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）明显升高， 血清炎性因子水平上升，HE染色显示肝细胞体积增大更明显，伴大面积坏死及炎性细胞浸润，DCF探针检测显示原代肝细胞内ROS增加。肝组织p-TAK1表达增加，Casp-8的表达减少，RIPK1、p-MLKL表达增加。结论：在AILI中，髓系特异性Notch1敲除可活化TAK1，降低Casp-8水平，激活RIPK1-MLKL坏死性凋亡通路，加重肝损伤的发生。

来源：2023年第10期

《南京医科大学学报(自然科学版)》期刊编辑部

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